明明检测出驱动基因突变,为啥靶向药就是无效?

发布时间:
2022-11-10
来源:
亿德健康
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明明检测出驱动基因突变,为啥靶向药就是无效?

临床上,经常有肺癌患者基因检测发现驱动基因突变,但服用相应靶向药物却没有效果。同样都携带EGFR突变,有些患者服用靶向药效果很好,有些患者就无效。内中原因是什么?

 

导致靶向治疗无效的原因

1、肿瘤的异质性

靶向治疗无效最常见的原因就是测出的突变是“分支突变”,而非“主干突变”。

其实,癌细胞的出现不是一夜之间完成的,而是一个正常细胞通过不断积累新的突变,不断改变生长特性而产生的。癌细胞的进化特别像一棵树。

 

明明检测出驱动基因突变

(图源:菠萝因子)

如上图所示,从根部开始,一个正常细胞先获取了突变A,然后细胞继续分裂生长,变成了三个细胞,其中一个又获得了突变B,一个有了突变C,一个有了T790M突变,这时,三个分支就开始独立进化了。最后出现的结果,就是同一棵树上,有着迥然不同的几个分支。这在专业上,就被称为肿瘤的异质性。

如果所有的分支都具有最开始产生的突变A,因此,A突变就叫“主干突变”。相对应的,其它的突变都是后来独立进化出来的,只存在于某些分支上,它们就叫“分支突变”。因此,如果查出的突变只是“分支突变”,即使用最好的靶向药物,也只能砍掉枝丫,却无法砍倒大树。

因此,虽然靶向治疗初期“分支突变”的肿瘤缩小,但其他肿瘤分支却不受影响,所以,很快肿瘤又长大了,出现了临床的“耐药”。其实很多时候,并不是肿瘤细胞进化出了耐药性,而是一开始,某些细胞就是耐药的。

众所周知,使用靶向药物效果最好的一群人,就是不吸烟的非小细胞肺癌患者。其中最重要的原因,是他们携带的EGFR突变或ALK融合突变有俩特点:

第一,有效果很好的对应靶向药物;

第二,这俩突变在这些人群中,经常都是主干突变!

而相反的,如果是吸烟的肺癌患者,由于烟草中致癌物影响,癌细胞进化更复杂,肿瘤异质性更强。即使测出EGFR或ALK突变,也多是分支突变,使用靶向药物效果通常不太好。

所以,为了不得肺癌,请戒烟,为了得肺癌后比较好治,请戒烟。

2、突变丰度

以EGFR突变为例,由于肿瘤的异质性,有些癌细胞有EGFR19外显子突变,而有些癌细胞就没有,那么同一个人体内出现EGFR19外显子突变是多还是少,这就称之为突变丰度。

突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标,丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多。很明显,如果突变丰度高,说明靶点位点多,靶向药也就能结合更多靶点,所以疗效也会相对更好。

突变丰度到底对疗效有多大影响?

让我们来看这个研究结果,《临床肿瘤学杂志》(J Clinc Oncol)上发表过广东省人民医院吴一龙教授团队的研究成果,EGFR突变丰度可以预测吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。在100例晚期非小细胞肺癌患者中,51例为高丰度组,18例为低丰度组,31例为野生型。给予EGFR-TKI治疗。

结果高丰度组和低丰度组的中位疾病不恶化时间分别是11.3个月和 6.9个月。低丰度组的中位疾病不恶化时间,比野生型组的中位疾病不恶化时间也显著延长。

因此,非小细胞肺癌EGFR突变不仅存在“ 有 ”或“ 无 ”的质的差异, 还存在“ 多 ”与“ 少 ”的量的差异, 而突变量的多和少与靶向治疗的疗效相关。

3、具有其他耐药突变

突变丰度与靶向效果是有关系的,但并不能说是唯一关系,对于突变丰度高依旧靶向无效的患者,有可能是存在其他的耐药突变位点。很多患者在使用EGFR-TKI的时候,大概1年左右疾病会出现新的进展,基因一检测,发现出现了二次突变,大部分是出现了T790M突变。

其实除了二次突变,还有一种可能就是一开始就有T790M突变。在所有耐药的患者中,大概50%~60%都是因为出现了T790M突变,其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等。

4、服用了影响靶向疗效的食物及药物

有些患者先天对药物代谢异常,导致用药后体内剂量低于其他人,或者患者应用了影响靶向治疗疗效的药物(靶向治疗期间万万不能碰的这些东西,你都了解吗?),再者患者临床用药不规范,出现漏服、断药的情况(吃靶向药不注意这几点,等于白吃!),因而无法有效杀死癌细胞。

最后,基因检测公司众多,检测水平也是良莠不齐,如果检测出现了假阳性,患者本身没有突变,自然靶向治疗也会无效。

如何分辨基因检测是否是“主干突变”?

有些患者非常不理解,自己经历了气管镜或者肺穿刺的痛苦,辛苦获得了组织,花费了高价做了基因检测,幸运地检测出了驱动突变,按照规范应用了靶向治疗,现在告诉他,他的突变是“分支突变”效果不好……

那么,如何能分辨基因检测是“主干突变”还是“分支突变”呢?

目前大部分临床操作,通过穿刺肿瘤细胞来做基因检测。这就像从一棵树上随机摘一片树叶来分析,肯定是无法区分“主干突变”和“分支突变”的。理论上最直接的办法是同时从多个肿瘤部位取样,左边摘片叶子,右边摘片叶子。但这过程会对患者造成额外伤害,临床上不太行得通。

更现实的办法,就用现在的“液体活检”,到血液循环中去捕获到处跑的癌细胞,或者癌细胞所释放出来的DNA。穿刺,类似随机摘一片树叶,而液体活检,类似于分析掉在地上的所有树叶。由于掉在地上的树叶来自各种分支,是个混合体,因而理论上,只要分析足够多落在地上的树叶,就可能获取全面的信息,确定“主干突变”。

值得庆幸的是,目前针对液体活检,中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会也特别推出了2020版最新临床应用专家共识(二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识),为临床诊疗规范使用NGS这一新型基因检测技术提供了最新指引,让我们期待,未来肺癌的诊疗,能够进入更加精准的时代!

本文综合整理自菠萝因子、咚咚癌友圈等信息源。


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