·肝损伤

对于轻度（胆红素≤正常上限 (ULN) 且天冬氨酸转氨酶 (AST) > ULN 或胆红素 > 1x 至 1.5x ULN 和任何 AST）肝功能损害的患者，建议无需调整剂量。

对于有中度(胆红素>1.5x至3xULN和任何AST)或重度(胆红素>3x至10xULN和任何AST)肝受损患者尚未确定MEKINIST的推荐剂量。在确定是否对中度或重度肝受损患者给予MEKINIST之前，考虑MEKINIST与给药相关的风险-获益状况。

在中度肝功能不全的患者中，3 名每日口服 1.5 mg 起始剂量的患者和 2 名每日口服 2 mg 起始剂量的患者在第一个治疗周期期间未出现剂量限制性毒性 (DLT)。

在严重肝功能不全的患者中，3 名每天一次口服 1 mg 起始剂量的患者在第一个周期中没有出现 DLT；一名患者每天口服一次 1.5 mg 起始剂量，出现 DLT（3 级痤疮样皮疹）。

与有正常肝功能患者相比，有中度或重度肝受损患者曲美替尼的暴露量没有增加。

·曲美替尼的作用机制

曲美替尼是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶 1 (MEK1) 和 MEK2 激活以及 MEK1 和 MEK2 激酶活性的可逆抑制剂。MEK 蛋白是细胞外信号相关激酶 (ERK) 通路的上游调节因子，可促进细胞增殖。BRAF V600E 突变导致 BRAF 通路（包括 MEK1 和 MEK2）的组成型激活。曲美替尼在体外和体内抑制各种 BRAF V600 突变阳性肿瘤的细胞生长。

曲美替尼联合达拉非尼针对 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中的两种不同激酶。与单独使用任一药物相比，曲美替尼和达拉非尼联合使用可在体外对 BRAF V600 突变阳性肿瘤细胞系产生更大的生长抑制，并延长对 BRAF V600 突变阳性肿瘤异种移植的肿瘤生长的抑制。

在 BRAF 突变结直肠癌的情况下，EGFR 介导的 MAPK 途径重新激活的诱导已被确定为对 BRAF 抑制剂固有耐药的机制。

·药效学

对 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤患者给予 1 mg 和 2 mg 曲美替尼片剂会导致肿瘤生物标志物发生剂量依赖性变化，包括抑制磷酸化 ERK、抑制 Ki67（细胞增殖标志物）和 p27 增加。(细胞凋亡的标志物）。

·心脏电生理学

在一项针对 32 名患者的专门研究中，评估了曲美替尼的心率校正 QT (QTc) 延长潜力，这些患者在第 1 天接受安慰剂，在第 2-14 天接受曲美替尼片剂 2 mg，每天一次，随后在第 15 天接受曲美替尼片剂 3 mg。研究中未检测到临床相关的 QTc 延长。

在接受曲美替尼联合达拉非尼治疗的患者中，0.8% 的患者出现 QTc 延长 > 500 ms，3.8% 的患者 QTc 较基线增加 > 60 ms。