在 435 例完全切除后有 BRAF V600E 或 V600K 突变的 III 期黑色素瘤患者中评估曲美替尼联合达拉非尼治疗的安全性。患者接受曲美替尼2 mg口服每天一次和达拉非尼150 mg口服每天两次，持续12个月。该临床试验排除了 LVEF 异常的患者；6 个月内有急性冠状动脉综合征、冠状动脉成形术或支架置入术病史；II级或以上充血性心力衰竭；QTc间期≥480毫秒；难治性高血压；心律失常；或 RVO 病史。
接受曲美替尼联用达拉非尼患者中，中位服用曲美替尼时间为 11 个月(范围: 0 至 12)。在接受曲美替尼与达拉非尼联用的 435 例患者中，72%的患者服用曲美替尼时间> 6 个月。接受曲美替尼与达拉非尼联用患者的中位年龄为 50 岁（范围：18 至 89），其中56%为男性，99%为白人，92%基线 ECOG 体能状态为 0，8%基线 ECOG 体能状态1.
接受曲美替尼与达拉非尼联用患者最常见的不良反应（≥20%）是：发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。
导致曲美替尼停药和剂量中断的不良反应分别发生在 24% 和 54% 的患者中；其中最常见的是发热和发冷。23%的患者出现导致曲美替尼剂量减少的不良反应；最常见的是发热和射血分数降低。
下表总结了接受曲美替尼与达拉非尼联用的患者中＞20%的不良反应。
不良反应 | 曲美替尼联合达拉非尼
N = 435 | 安慰剂
N = 432 |
| 所有
等级
（%） |
三、四 级
(%)
| 所有
等级
（%） |
三、四 级
(%)
|
一般 |
发热 | 63 | 5 | 11 | < 1 |
疲劳 | 59 | 5 | 37 | < 1 |
发冷 | 37 | 1 | 4 | 0 |
胃肠道 |
恶心 | 40 | < 1 | 20 | 0 |
腹泻 | 33 | < 1 | 15 | < 1 |
呕吐 | 28 | < 1 | 10 | 0 |
神经系统 |
头痛_ | 39 | 1 | 24 | 0 |
皮肤和皮下组织 |
皮疹_ | 37 | < 1 | 16 | < 1 |
肌肉骨骼和结缔组织 |
关节痛 | 28 | < 1 | 14 | 0 |
肌痛_ | 20 | < 1 | 14 | 0 |
COMBI-AD 研究中 ≥ 20% 的患者出现较基线恶化的实验室异常
实验室异常 | 曲美替尼联合达拉非尼
N = 435 | 安慰剂N
= 432 |
| 所有
等级
（%） |
三、四 级
(%)
| 所有
等级
（%） |
三、四 级
(%)
|
化学 |
高血糖 | 63 | 3 | 47 | 2 |
低磷血症 | 42 | 7 | 10 | < 1 |
低蛋白血症 | 25 | < 1 | < 1 | 0 |
肝的 |
谷草转氨酶增加 | 57 | 6 | 11 | < 1 |
丙氨酸转氨酶升高 | 48 | 5 | 18 | < 1 |
血液碱性磷酸酶升高 | 38 | 1 | 6 | < 1 |
血液学 |
中性粒细胞减少症 | 47 | 6 | 12 | < 1 |
淋巴细胞减少症 | 26 | 5 | 6 | < 1 |
贫血 | 25 | < 1 | 6 | < 1 |