1、作用机制
劳拉替尼(Lorlatinib)是一种激酶抑制剂，具有针对 ALK 和 ROS1 以及 TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2 和 ACK 的体外活性。劳拉替尼(Lorlatinib)在体外表现出针对 ALK 酶多种突变形式的活性，包括克唑替尼和其他 ALK 抑制剂疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变。
在皮下植入带有 ALK 变体 1 或 ALK 突变的 EML4 融合肿瘤的小鼠中，给予劳拉替尼(Lorlatinib)产生了抗肿瘤活性。劳拉替尼(Lorlatinib)还在颅内植入EML4-ALK驱动的肿瘤细胞系的小鼠中表现出抗肿瘤活性和延长的生存期。劳拉替尼(Lorlatinib)在体内模型中的总体抗肿瘤活性呈剂量依赖性，并与 ALK 磷酸化的抑制相关。
2、药效学
在推荐剂量达到稳态暴露时观察到3级或4级高胆固醇血症以及任何3级或4级不良反应的暴露-反应关系，随着劳拉替尼(Lorlatinib)暴露的增加，发生不良反应的可能性更高。
3、心脏电生理学
在临床实验中，295 名接受劳拉替尼(Lorlatinib)推荐剂量 100 mg 每天一次并进行心电图测量的患者中，PR 间期相对于基线的最大平均变化为 16.4 ms。在 284 名基线时 PR 间期<200 毫秒的患者中，14% 的患者在开始劳拉替尼(Lorlatinib)后出现 PR 间期延长≥200 毫秒。PR间期的延长以浓度依赖性方式发生。1%的患者发生房室传导阻滞。
4、药代动力学
在每天一次口服10 mg至200 mg的剂量范围内（推荐剂量的0.1至2倍），稳态洛拉替尼最大血浆浓度（C max ）按比例增加，AUC增加略小于按比例增加。在推荐剂量下，癌症患者的平均（变异系数 [CV]%）C max为 577 ng/mL（42%）， 0-24 小时AUC为 5650 ng∙h/mL（39%）。与单剂量相比，劳拉替尼(Lorlatinib)口服清除率在稳态时增加，表明自诱导。
吸收
单次口服 100 mg 剂量后的中位洛拉替尼 T max为 1.2 小时（0.5 至 4 小时），在稳态下每天口服 100 mg 剂量后为 2 小时（0.5 至 23 小时）。与静脉注射相比，口服给药后的平均绝对生物利用度为 81%（90% CI 75.7%，86.2%）。
食物的影响
劳拉替尼(Lorlatinib)与高脂肪、高热量膳食（约 1000 卡路里，其中 150 卡路里来自蛋白质，250 卡路里来自碳水化合物，500 至 600 卡路里来自脂肪）一起给药后，对劳拉替尼(Lorlatinib)药代动力学没有临床显着影响。
分配
劳拉替尼(Lorlatinib)在浓度为 2.4 µM 时与血浆蛋白结合率为 66%。体外血液与血浆的比率为0.99 。单次静脉注射后，平均 (CV%) 稳态分布容积 (V ss ) 为 305 L (28%)。
消除
单次口服 100 mg 剂量劳拉替尼(Lorlatinib)后，劳拉替尼(Lorlatinib)的平均血浆半衰期 (t ½ ) 为 24 小时 (40%)。单次口服 100 mg 剂量后的平均口服清除率 (CL/F) 为 11 L/h (35%)，在稳态时增加至 18 L/h (39%)，表明存在自诱导。
代谢
在体外，劳拉替尼(Lorlatinib)主要由 CYP3A4 和 UGT1A4 代谢，CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5 和 UGT1A3 的贡献较小。在血浆中，劳拉替尼酰胺键和芳香醚键氧化裂解产生的劳拉替尼苯甲酸代谢物（M8）占循环放射性的21%。氧化裂解代谢物 M8 没有药理学活性。
排泄
单次口服 100 mg 放射性标记劳拉替尼(Lorlatinib)后，尿液中恢复了 48% 的放射性（未变化时<1%），粪便中恢复了 41%（未变化时约 9%）。
体外研究
劳拉替尼(Lorlatinib)对 CYP 酶的影响： 劳拉替尼(Lorlatinib)是一种时间依赖性抑制剂，也是 CYP3A 的诱导剂，可激活 PXR，体内的净效应是诱导。劳拉替尼(Lorlatinib)诱导 CYP2B6 并激活人类组成型雄甾烷受体 (CAR)。劳拉替尼(Lorlatinib)和主要循环代谢物 M8 不抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6。M8 不抑制 CYP3A。
M8 不诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A
劳拉替尼(Lorlatinib)对 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT) 的影响： Lorlatinib 和 M8 不抑制 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7 或 UGT2B15。
劳拉替尼(Lorlatinib)对转运系统的影响：劳拉替尼(Lorlatinib)是一种 P-gp 抑制剂，可激活 PXR（诱导 P-gp 的潜力），体内的净效应是诱导。Lorlatinib 抑制有机阳离子转运蛋白 (OCT)1、有机阴离子转运蛋白 (OAT)3、多药和毒素排出 (MATE)1 和肠乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)。Lorlatinib 不抑制有机阴离子转运多肽 (OATP)1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE2K 或全身性 BCRP。M8 不抑制 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 或 MATE2K。