卡马替尼和替泊替尼是MET 酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗具有MET外显子 14 跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。有报道称卡马替尼和替泊替尼可诱发间质性肺病(ILD)。本篇介绍一例真实病例,患者在服用卡马替尼引发间质性肺炎后改用替泊替尼成功控制住病情。
在非小细胞肺癌患者中有3% 至 4% 的患者发现携带有MET外显子 14 跳跃突变。MET酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 卡马替尼和替泊替尼目前已被批准用于治疗具有MET外显子 14 跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者。这两种药物的临床疗效很好。卡马替尼的客观缓解率为 68%,替泊替尼的客观缓解率为 46%。
药物诱发的间质性肺炎 (ILD) 是这两种靶向药潜在的严重不良反应。由上市前临床试验数据可知,卡马替尼的间质性肺炎 (ILD) 发生率为 6.2%,替泊替尼的间质性肺炎 (ILD) 发生率为3.8%。
一名从不吸烟的 75 岁女性患者CT检查后发现右上叶有一个肺结节,双侧纵隔淋巴结肿大,左下叶有一个肺结节。患者以前没有肺部疾病。对肿大淋巴结进行经支气管活检和其他检查显示临床 IVA (T1aN3M1a) 期肺腺癌,无EGFR突变、ALK易位或ROS1融合。4年来,患者连续接受三线抗癌药物治疗:第一次接受帕薄利珠单抗治疗,第二次接受卡铂、培美曲塞和贝伐单抗治疗;第三次接受卡铂和白蛋白结合型紫杉醇治疗。随后患者肺癌复发,伴有单发脑转移。患者在接受立体定向放射治疗后,出现肺门淋巴结转移。治疗引入替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾进行四线化疗。虽然控制住了病情,但由于患者出现3 级中性粒细胞减少症,治疗在3个月后终止。患者再一次接受基因检测,发现了MET外显子14跳跃突变。
四线化疗停止2个月后,虽然患者胸部病情稳定,但脑转移瘤扩大,血清癌胚抗原(CEA)水平升高。患者开始口服卡马替尼治疗,剂量为 400 毫克,每天两次。然而,治疗 6 天后,出现轻微咳嗽和呼吸困难,胸部 X 光片和 CT 扫描显示双肺广泛存在毛玻璃样混浊。临床诊断为 2 级卡马替尼诱发的间质性肺炎,患者立即停用卡马替尼。此时未使用皮质类固醇,因为患者的症状非常轻微,并且氧饱和度水平始终正常。停药后,间质性肺炎的症状在几天内消失,放射学检查结果也有所改善。同时,血清CEA水平从14.7 ng/mL下降至10.6 ng/mL。
(A)卡马替尼诱导 ILD 时的胸部计算机断层扫描
(B)停用卡马替尼 2 个月复发时的胸部计算机断层扫描,
(C)开始替泊替尼后 7 周的胸部计算机断层扫描
黄色箭头:肺门和纵隔淋巴结肿大。
停用卡马替尼 2 个月后,胸部 CT 扫描显示疾病进展,伴有纵隔淋巴结肿大。CEA 水平为 46.8 ng/mL。随后患者接受每天一次 250 mg 的低起始剂量替泊替尼。7周后,临床证实了其疗效,肿大的淋巴结缩小,CEA水平降低至9.8 ng/mL,没有任何副作用,包括间质性肺炎。使用低剂量的替泊替尼6 个月后,反应仍然持续。在没有任何治疗改变的情况下,脑转移病灶在前三个月变大,然后缩小。
间质性肺炎ILD是各种TKI治疗最严重的副作用之一。患者一旦发生,原则上应停止TKI治疗以避免长期的肺部毒性。然而,患者有时会重新服用靶向药,因为与化疗方案相比,TKI疗法可以获得更好和更长久的临床反应。
目前尚不清却TKI治疗引发间质性肺炎的ILD的机制。对于MET扩增的患者,肝细胞生长因子及其受体 MET 的信号传导涉及抗纤维化作用和肺泡上皮间质转化的作用。然而,这些作用是否与 MET TKI 诱导的 ILD 机制有任何关系尚不清楚。,
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MET TKI 诱导 ILD 后是否可以重新服用 MET TKI 仍不清楚。在这种情况下,医生决定在卡马替尼诱导 ILD 后从卡马替尼改用替泊替尼,因为在一系列多种抗癌方案后,患者仍有机会从 MET TKI 中获得生存获益。此外,考虑到卡马替尼诱导的间质性肺病没有弥漫性肺泡损伤(死亡率普遍较高),由此猜测替泊替尼引起的严重间质性肺病的风险相对较低。停用卡马替尼后,患者立即从卡马替尼诱发的间质性肺病中恢复,无需任何其他治疗,包括皮质类固醇给药。
这也是首次报告接受两种同型MET TKI(卡马替尼和替泊替尼)的病例,其作用机制和毒性特征的差异尚不清楚。在这种情况下,尽管还不清楚这两种药物的剂量确定是否与其疗效或副作用有关,但医生要求患者减少替泊替尼的起始剂量。