大约三分之一的晚期ROS1重排 (ROS1+) 非小细胞肺癌患者在初次诊断时发现了脑转移。尽管患者接受克唑替尼或恩曲替尼等 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)治疗，但多数患者仍然会出现脑转移。一项回顾性研究数据显示，由于克唑替尼穿过血脑屏障的能力有限，一半的患者在克唑替尼治疗期间会出现脑部进展。即使患者接受恩曲替尼（一种可穿越血脑屏障的 ROS1 TKI）治疗，仍有三分之一的患者会出现脑部进展。

鉴于美国FDA批准的两种 ROS1 TKI 存在中枢神经系统复发的高风险，因此需要能够有效克服中枢神经系统进展的治疗方法。劳拉替尼是新一代 ROS1/ALK TKI。在一项I/II期临床研究中显示，劳拉替尼在克唑替尼治疗后出现颅外进展的患者中能带来 35% 的客观缓解率，中位缓解持续时间为 13.8 个月。在脑转移患者亚组中，劳拉替尼的颅内客观缓解率 (ORR) 为 50%。

下面介绍的这项临床研究旨在评估劳拉替尼对 ROS1+ 非小细胞肺癌患者的颅内活性。由于克唑替尼穿透脑血屏障效果有限，治疗后仅出现脑部进展的患者需要接受一种脑血屏障渗透性更好，具有更高血脑活性的TKI药物。

该试验是一项开放标签、单臂2期试验，针对ROS1重排的非小细胞肺癌患者进行劳拉替尼试验。这些患者在接受克唑替尼治疗后发生进展性脑转移，且没有其他部位的活动性、可测量的颅外病灶。

患者口服劳拉替尼，标准起始剂量为每天 100 mg，在 21 天的周期中连续服用。在基线和随后的访视中评估安全性。该研究的主要终点是12周时的颅内疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。次要终点包括颅内无进展生存期（PFS）、颅内缓解持续时间、颅内 客观缓解率、颅外总生存期以及劳拉替尼的安全性和耐受性。

2016年11月至2019年1月期间，招募了16名患者。患者的既往治疗次数中位数为 1 次（范围：1-3）。所有患者均接受过克唑替尼治疗。服用克唑替尼的中位时间为 24.7 个月（范围：2.9-48.4 个月）。没有患者接受过其他 ROS1 靶向治疗。6名患者接受了化疗。一名患者接受了免疫治疗。15 名患者服用克唑替尼后，脑部是唯一的进展部位。一名患者的中枢神经系统和骨转移均出现进展。大多数患者仅有实质脑转移。3名患者同时患有软脑膜转移和脑转移。5 名患者在入组时出现有症状的脑转移。8名患者患有脑转移，其中包括 2 名之前完成过全脑放疗的患者。最近一次脑部放疗完成与开始使用劳拉替尼之间的中位间隔为 10.9 个月（范围：3.5-29.1）。两名患者此前曾接受过脑转移瘤切除术。

疗效分析包括 15 名患者。一名患者在治疗 6 周后退出试验，未纳入疗效分析。在 15 名可评估颅内反应的患者中，有 1 名患者出现了无法测量的中枢神经系统病变。有10名患者在12周时达到了确认的客观颅内缓解，其中3名患者达到了完全颅内缓解。患有不可测量疾病的患者在第 12 周时中枢神经系统病变完全消退。其余5名患者颅内疾病稳定。12周时颅内疾病控制率为100%。在研究期间，四名患者从部分颅内反应转变为完全颅内反应。此外，3名初始病情稳定的患者在进一步随访时获得颅内客观缓解，其中2名患者完全缓解，1名患者部分缓解。总共有 9 名患者在研究期间实现了颅内完全缓解，13 名患者在研究期间实现了颅内客观缓解。颅内反应的中位时间为 42 天。

从开始服用劳拉替尼起中位随访 22 个月，15 名患者中有 7 名出现疾病进展。两名患者仅在颅外部位出现进展并停止治疗。5 名患者出现脑转移进展，其中 3 名患者也出现颅外疾病进展。

所有 16 名患者均接受了安全性评估。最常见的不良反应包括高胆固醇血症 (100%)、高甘油三酯血症 (75%)、外周水肿 (63%)、认知影响 (63%)、转氨酶升高 (56%)、神经病变 (56%)、体重增加（38%）和情绪影响（31%）。观察到 6 例 3 级治疗相关的不良反应，包括 1 名高胆固醇血症患者、1 名高甘油三酯血症患者、1 名体重增加患者和 3 名脂肪酶升高患者。没有患者出现 4 级或 5 级治疗相关不良事件。

劳拉替尼是一种更有效的 ROS1 TKI，已确定具有更高的中枢神经系统渗透性。临床试验结果显示劳拉替尼对克唑替尼治疗后仅出现脑部进展的患者具有强大的颅内活性，颅内客观缓解率和颅内疾病控制率分别为 87% 和 100%。临床试验数据显示新一代 ROS1 TKI 劳拉替尼是克服克唑替尼孤立性脑部进展的有效策略。劳拉替尼的中枢神经系统疗效比类似患者群体中恩曲替尼的颅内活性更好（客观缓解率11%，中位无进展生存期 4.7 个月）。劳拉替尼对克唑替尼治疗后出现孤立性脑部进展的患者具有显著且持久的颅内活性。临床治疗上支持了克唑替尼上孤立脑部进展可以通过引入更有效的血脑屏障渗透性 ROS1 TKI 来克服的观点。