非戈替尼的合成方法

发布时间:
2024-04-26
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非戈替尼(Ensartinib),作为一种选择性ALK抑制剂,在抗肿瘤药物的研发领域中具有重要的地位,合成方法包括替尼星的保护基选择、羧酸与酰化剂的反应、替尼星的胺化反应以及后处理等关键步骤。那么下面一起来了解下非戈替尼的合成方法。

非戈替尼

一、替尼星的保护基选择

在合成非戈替尼的过程中,替尼星的正确选择是实现合成目标的关键一步。由于替尼星分子中含有多个活性位点,因此需要通过合适的保护基来保护特定的活性位点,以确保反应顺利进行并避免副反应的发生。在选择保护基时,通常考虑其易于引入且后续步骤中易于去除的特性。常见的保护基包括甲氧基甲酯(MOM),叔丁氧羰基(BOC)和苄氧基(BnO)。其中,BOC保护基因其良好的稳定性及较为方便的去除条件,在本合成中被优先考虑。

二、羧酸与酰化剂的反应

替尼星的保护基选择完成后,下一步是羧酸与酰化剂的反应。这一步骤是通过羧酸与酰化剂反应生成酰化中间体,为后续胺化反应提供必要的基础。在此过程中,羧酸首先与活性化合物DCC(二环己基碳二亚胺)或EDC(N-(3-二乙氨基丙基)-N\\\\\\',N\\\\\\'-二甲基碳二亚胺)重组,在催化剂的作用下转化为相应的酰化合物。此步骤需在无水条件下进行,以提高反应的选择性和收率。

三、替尼星的胺化反应

随后,通过替尼星的胺化反应来引入含氮环。这一步通常使用二级胺作为原料,在适当的催化剂存在下进行。胺化反应的关键在于选择合适的催化剂和反应条件,以确保高效率地引入氮原子。常用的催化剂包括Pd(0)、Pt(0)等金属催化剂,优反应条件需要通过实验来确定。胺化反应之后,所得产物需经过净化步骤,以除去未反应的起始原料和副产物。

四、非戈替尼的后处理

在完成上述步骤后,所得产物通常为非戈替尼的前体。为得到目标化合物非戈替尼,需进行后处理,包括去除保护基、纯化以及结构验证。保护基的移除根据所选保护基的性质而定。例如,BOC保护基可以通过酸处理进行去除。随后进行纯化步骤,通常采用柱色谱法,以获得高度纯净的。通过核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRMS)等技术对产物进行结构验证,确保所合成的化合物为目标化合物。

非戈替尼的合成过程涉及多个关键步骤,包括保护基的选择、羧酸与酰化剂的反应、胺化反应及后处理。通过精心设计的合成路线和细致的实验操作,可以有效地合成出。需要指出的是,虽然上述流程为典型合成方法,但在实际操作中,针对具体的反应条件和所用原料的不同,可能需要作出适当调整,以优化反应的效率和产物的纯度。‍

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