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塞利尼索(希维奥)的临床药理学和非临床毒理学研究

发布时间:
2023-04-21
来源:
浏览次数:

在中国,多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是血液系统的第二大常见恶性肿瘤,约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。近年来多发性骨髓瘤有年轻化的趋势,治疗需求快速增加。塞利尼索(希维奥)被批准上市用于和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤成人患者。


塞利尼索(希维奥)的临床药理学和非临床毒理学研究


1、塞利尼索(希维奥)的临床药理学研究

1.1作用机制

在非临床研究中,塞利尼索(希维奥)通过阻断输出蛋白 1 (XPO1),可逆地抑制肿瘤抑制蛋白 (TSP)、生长调节剂和致癌蛋白 mRNA 的核输出。塞利尼索(希维奥)对 XPO1 的抑制导致细胞核中 TSP 的积累和几种癌蛋白(如 c-myc 和细胞周期蛋白 D1)的减少、细胞周期停滞和癌细胞凋亡。塞利尼索(希维奥)在多发性骨髓瘤细胞中表现出体外促凋亡活性,并在多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。塞利尼索(希维奥)和地塞米松或硼替佐米的组合在体外多发性骨髓瘤中表现出协同细胞毒性作用,并在体内小鼠异种移植多发性骨髓瘤模型中增加抗肿瘤活性,包括那些对蛋白酶体抑制剂有耐药性的模型。


1.2药效学

塞利尼索(希维奥)暴露量的增加与剂量调整和一些不良反应的可能性增加有关。


1.3心脏电生理学

当塞利尼索(希维奥)每剂量高达 175 mg(最大批准推荐剂量的 1.75 倍),对 QTc 间期的影响在接受过大量预处理的血液恶性肿瘤患者中进行了评估。在治疗剂量水平,塞利尼索(希维奥)对 QTc 间期没有大影响(即不大于 20 ms)。


2、塞利尼索(希维奥)的非临床毒理学研究

癌发生、突变发生、生育力受损

尚未对塞利尼索(希维奥)进行致癌性研究。

塞利尼索(希维奥)在体外细菌回复突变 (Ames) 试验中没有致突变性,在体外人淋巴细胞细胞遗传学试验或体内大鼠微核试验中也没有致染色体断裂。

尚未使用塞利尼索(希维奥)对动物进行生育力研究。在重复剂量口服毒性研究中,塞利尼索(希维奥)在大鼠和猴子中给药长达 13 周。大鼠≥1 mg/kg观察到附睾和睾丸精子、精子细胞和生殖细胞减少,≥2 mg/kg观察到大鼠卵巢卵泡减少,猴≥1.5 mg/kg观察到睾丸单细胞坏死。这些剂量水平导致全身暴露分别约为推荐人用剂量 80 mg的 0.11、0.28 和 0.53 倍。


总结:从塞利尼索(希维奥)的非临床毒理学研究结果可以看出其对生育力的影响。因此在临床治疗中要告知患者其可能带来的影响。

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