拉罗替尼/Larotrectinib的非临床毒理学研究

发布时间:
2023-02-16
来源:
浏览次数:

广谱抗癌药拉罗替尼的上市为携带NTRK基因突变的患者带来了治疗新希望。拉罗替尼的非临床毒理学研究显示出其肯能引起的毒副作用,包括生育力、胚胎毒性等方面。

拉罗替尼/Larotrectinib的非临床毒理学研究

(1)癌发生、突变发生、生育力受损

尚未对拉罗替尼进行致癌性研究。拉罗替尼在体外细菌回复突变 (Ames) 试验中没有致突变性,有或没有代谢激活,或在体外哺乳动物诱变试验中,有或没有代谢激活。在体内,拉罗替尼在小鼠微核试验中呈阴性。


尚未进行拉罗替尼的生育力研究。在一项为期 3 个月的大鼠重复给药毒性研究中,拉罗替尼在 75 mg/kg/天(大约是人体在 100 mg 每天两次剂量下的暴露量的 7 倍)下对精子发生没有影响。此外,在 100 mg 每天两次临床剂量下,拉罗替尼对大鼠或猴子的雄性生殖道没有组织学影响。


在大鼠中一项为期 1 个月的重复给药研究中,在 200 mg/kg/day [约为人体暴露量 (AUC) 100 mg 每天两次剂量的 45 倍]时观察到子宫重量减轻和子宫萎缩。在剂量 ≥ 60 mg/kg/day (在 100 mg 每天两次剂量时人暴露约 10 倍)也注意到较少的黄体和发情发生率。在一项幼年动物研究中发生生育力降低。在猴子的重复剂量研究中,暴露量高达人类暴露量 100 mg 每天两次剂量的 22 倍时,在雌性生殖器官中没有发现任何结果。


(2)动物毒理学和/或药理学

在大鼠和猴子中进行的一般毒理学研究以及在大鼠和兔子中进行的生殖毒理学研究中,拉罗替尼的给药导致食物消耗增加和体重增加,其剂量导致暴露量是 100 mg 每天两次临床剂量时人体暴露量的 0.6 倍. 肥胖也是一些人类综合征的一种表型结果,这些综合征是由NTRK2的先天性突变导致 TRK 信号传导改变引起的。


总结:由于拉罗替尼可能导致生殖力受损,因此具有生殖潜能的女性患者在接受治疗期间要采取有效避孕措施。


免责声明:本网站所提供的任何疾病和医药资讯,仅供参考,不能替代医生,不能作为诊断、用药的依据。
热门文章
暂无数据
大连亿德健康是海外医疗的引领者,全球新药咨询采购专家。肿瘤慢病新药索托拉西布、塞尔帕替尼、普拉替尼、blu-945、阿伐曲波帕、曲格列汀、鲁索替尼乳膏等,更多前沿药品请参见全球药品。