治疗急性髓性白血病AML都有哪些前沿疗法和药物?
发布时间:
2023-06-22
来源:
亿德健康
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急性髓性白血病

尽管出现了新的靶向疗法和有新兴治疗策略,但急性髓性白血病的治疗仍然困难且具有挑战性。急性髓性白血病的发病率随着一般人口的老龄化而增加,一般诊断时的平均年龄为68岁。阿糖胞苷+蒽环类的“7+3”方案40年来一直是治疗急性髓性白血病的中坚力量;然而,自2017年以来,已有9种新药获得批准。

由于急性髓性白血病的生物学多样性,新诊断的患者必须接受全面的基因组评估,包括细胞遗传学和分子谱分析,才能够为所有疾病亚型选择最佳疗法,包括那些对标准化疗反应不佳的疾病。许多新药是专门为急性髓性白血病生物学量身定制,因此在治疗方案确定之前必须要检测基因组。

FLT3抑制剂

FLT3是新诊断的急性髓性白血病患者中最常见的突变基因,主要发生在年龄≤60岁的年轻患者、新发急性髓性白血病患者以及与二倍体细胞遗传学相关的患者中。FLT3突变由2种类型组成:FLT3-ITD突变发生在大约25%的患者中,FLT3-TKD突变发生在大约10%的患者中。


许多针对FLT3的口服酪氨酸激酶抑制剂正在开发中。第一代FLT3抑制剂(来他替尼lestaurtinib、米哚妥林midostaurin、索拉非尼sorafenib)是多激酶靶向药物,也用于治疗其他癌症,但是经常与其他药物相互作用影响疗效。第二代FLT3抑制剂(奎扎替尼quizartinib、crenolanib、吉瑞替尼gilteritinib)的效力和抑制性远高于第一代,但也有一些副作用,包括QTc延长、骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和其他并发症。

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现今FLT3抑制剂是FLT3突变型急性髓性白血病(新诊断或复发难治性)患者的标准治疗。在一项针对新诊断的年轻患者(18-60岁)的临床试验研究发现,与单独接受安慰剂和化疗的患者相比,接受米哚妥林联合7+3方案的患者的生存期显着延长。


对于复发难治性FLT3突变型急性髓性白血病的治疗,靶向药单药治疗已显示优于单独化疗。一项III期临床试验表明,口服奎扎替尼(quizartinib)与化疗相比改善了生存期。另外一些早期研究表明,FLT3抑制剂联合其他化疗方案,可以提高治疗效果。在虚弱老年患者中进行的研究的早期结果表明,FLT3抑制剂可以安全地与低剂量化疗(阿扎胞苷、地西他滨)联合使用,为合适的患者提供了另一种可考虑的组合方案。总的来说,第二代靶向药和包含这些靶向药的新型组合会在未来取代米哚妥林和化疗。

针对IDH突变

在急性髓性白血病患者中发现IDH突变的频率远低于FLT3突变。IDH1突变发生在5%-10%的患者中,IDH2突变发生在10%-15%的患者中。两种IDH 抑制剂,艾伏尼布(拓舒沃ivosidenib)是IDH1抑制剂,恩西地平(enasidenib)是IDH2抑制剂,目前可用于治疗新诊断的(艾伏尼布)或复发难治性(艾伏尼布和恩西地平)IDH突变型急性髓性白血病患者。

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IDH1/2抑制剂的副作用包括可能危及生命的分化综合症。这种潜在的致命不良事件可能在治疗的前3个月内随时发生,其症状类似于真菌性或细菌性肺炎,推荐使用皮质类固醇进行全身治疗,并且通常使用羟基脲来减少白细胞计数,直到症状消失。然而,使用这两种药物最终都不能完全治愈,随着时间的推移耐药性会逐渐发展。因此医生将这两种IDH抑制剂与标准化疗相结合,用于IDH突变型急性髓性白血病的前期治疗,并且在临床中显示出70%的早期缓解率。

维耐托克

对治疗老年急性髓性白血病患者影响最大的是维奈托克,这是一种针对BCL-2抗凋亡通路的强效小分子抑制剂。维奈托克单药治疗急性髓性白血病的疗效较低,但联合低剂量化疗(阿扎胞苷)已迅速成为老年急性髓性白血病患者的标准治疗,中位生存期为14.7个月;而单独使用阿扎胞苷的生存期仅为9.6个月。这种维奈托克+低剂量化疗药物阿扎胞苷组合对于继发性急性髓性白血病特别有用,但是一项临床警告是:联合方案的骨髓抑制和发热性中性粒细胞减少症与感染的发生率明显高于阿扎胞苷单药,许多患者需要密切监测和频繁输血,特别是在出现基线血细胞减少症的老年人中要注意这种并发症。

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其他方法

其他早期临床试验表明,凋亡途径其他成分的新型抑制剂可用于急性髓性白血病治疗。这些药物的例子包括APR-246(针对p53突变型急性髓性白血病)、依达奴林(idasanutlin)(在野生型p53中有活性)、AMG167/AMG197(MCL-1抑制剂)、阿伏西地(alvocidib)(CDK9抑制剂,导致MCL-1失活)。

新兴疗法

多项针对急性髓性白血病患者的免疫检查点抑制剂(PD-1)研究都有些令人失望,不良反应事件的发生率很高(20%–30%),目前尚无检查点抑制剂在未经选择的急性髓性白血病患者中的明确作用,许多研究小组正在继续探索这些问题。