纳武利尤单抗注射液(商品名：欧狄沃) ，是由美国百时美施贵宝公司研制开发的抗PD-1受体的全人源单克隆抗体。2018年6月15日获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者， 这是我国批准注册的首个以PD-1为靶点的单抗药物。 2019年10月8日，纳武利尤单抗注射液获得国家药监局批准扩大适应症，适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者。 [4]2020年3月13日，纳武利尤单抗注射液获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，是中国首个用于晚期胃癌治疗免疫肿瘤药物。

【研制公司】

美国百时美施贵宝公司

【规格】

40 mg/4ml（10 mg/ml）、100 mg/10 ml（10 mg/ml）

【性状】

澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒

【适应症】

非小细胞肺癌 ( NSCLC )

本品单药适用于治疗表皮生长因子受体 ( EGFR) 基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 ( NSCLC ) 成人患者。

头颈部鳞状细胞癌 ( SCCHN )

本品单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-Ll 表达阳性(定义为表达PD-Ll 的肿瘤细胞≥1%)的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌( SCCHN ) 患者。

胃或胃食管连接部腺癌

本品可用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。

【药物相互作用】

纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。

其他相互作用形式

全身性免疫抑制

因可能干扰药效学活性，应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。不过，为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始纳武利尤单抗治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。初步结果显示，纳武利尤单抗治疗开始后应用全身性免疫抑制治疗不会影响纳武利尤单抗疗效。

【药理毒理】

药理作用

T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和 PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。

毒理研究

生殖毒性

PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。食蟹猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周给予纳武利尤单抗2次，可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率，纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量3 mg/kg时暴露量的9～42倍（以AUC计）。基于其作用机制，胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔（给药组18/32，溶媒对照组11/16）未见明显致畸作用，从出生到6个月，给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未开展纳武利尤单抗的生育力研究，在1个月和3个月的食蟹猴重复给药毒性试验中，纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

其他毒性

在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

【药代动力学】

全球患者数据：

纳武利尤单抗的药代动力学（PK）特征在0.1至10mg/kg的剂量范围内呈线性。根据群体PK分析，几何平均（% 变异系数[CV%]）清除率（CL）、几何平均稳态分布容积（Vss）和几何平均消除半衰期（t1/2）分别为7.9 ml/h（46%）、6.6 L（24.4%）和25天（55.4%）。 [7]

尚未对纳武利尤单抗的代谢途径进行评估。作为一种完全人 IgG4 单克隆体，预期纳武利尤单抗采用与内源性IgG相同的方式，通过代谢途径被降解成小肽和氨基酸。

特殊人群

群体PK分析表明，基于年龄、性别、种族、肿瘤类型、肿瘤大小和肝损伤，纳武利尤单抗的清除率无差异。虽然ECOG状态、基线肾小球滤过率（GFR）、白蛋白和体重对纳武利尤单抗清除率有影响，但其影响不具有临床意义。

肾损伤

在群体 PK 分析中， 通过与肾功能正常患者相比较 ( GFR≥90 ml/min/l. 73m2 ; n = 1354 ) , 评估了轻度 ( GFR<90 和≥60 ml/min/l. 73m2 : n = 1399) 、中度 ( GFR <60 和≥30 ml/min/l. 73m2 : n = 651 ) 或重度 ( GFR <30 和≥15 ml/min/l. 73m2 : n = 6 时） [7]肾损伤对纳武利尤单抗 CL的影响。轻度或中度肾损伤患者和肾功能正常患者之间纳武利尤单抗的CL没有临床重要差异。重度肾损伤患者的数据有限，无法得出该人群的结论（见【用法用量】）。

肝损伤

在群体PK分析中，通过将不同肿瘤类型（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及经典型霍奇金淋巴瘤）的轻度肝损伤患者（总胆红素>1.0 至1.5倍 ULN或AST > ULN，n=351）和中度肝损伤患者（总胆红素>1.5至3倍ULN和任何AST，n=10）与肝功能正常患者（总胆红素和AST ≤ ULN，n=3096）进行比较，评估了肝损伤对纳武利尤单抗 CL的影响。轻度或中度肝损伤患者和肝功能正常患者之间纳武利尤单抗的CL没有临床相关差异。在肝癌（轻度肝损伤：n=152；中度肝损伤：n=13）患者中观察到相似结果。尚未在重度肝损伤患者（总胆红素>3 倍ULN 和任何AST）中开展纳武利尤单抗研究（见【用法用量】）。

中国患者数据：

在一项既往经过治疗的晚期实体瘤中国患者的1/2期研究（CA209077, n=35, 剂量为3mg / kg和240mg Q2W）以及一项既往经过治疗的NSCLC患者3期研究（CA209078，n=272，剂量为3mg/kg）中评估了中国患者使用纳武利尤单抗的群体药代动力学。还采用非房室分析方法对CA209077研究数据进行了纳武利尤单抗的药代动力学评估。中国患者使用纳武利尤单抗药代动力学特征与从非中国亚洲患者以及非亚洲患者观察到的相似。未观察到纳武利尤单抗药代动力学的种族差异。

【临床试验】

非小细胞肺癌

鳞状NSCLC

1、与多西他赛比较的随机、3期研究（CA209017）

在一项3期、随机、开放性研究（CA209017）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状NSCLC的安全性和疗效。研究中纳入了一种含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者（18岁或以上）。无论患者的肿瘤PD-L1状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少2周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。

将总计272名患者随机分组，接受纳武利尤单抗 3mg/kg（n = 135）60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛（n = 137） 75 mg/m2、3周一次。只要观察到临床获益，持续进行治疗，或者直至患者不再能够耐受治疗。于随机分组后9周依照RECIST 1.1版进行肿瘤评估，并在之后每6周评估一次。主要疗效结局评估指标是总生存期（OS）。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。此外，使用肺癌症状评分（LCSS）平均症状负荷指数和EQ-5D视觉类比量表（EQ-VAS）评估了症状改善和总体健康状况。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为63岁（范围：39-85），其中44% ≥65岁，11% ≥75岁。大多数患者是白人（93%）和男性（76%）。31%的患者将疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，45%在完成其最近既往方案后3个月内接受了纳武利尤单抗治疗。基线ECOG体质状况评分为0（24%）或1（76%）。

总生存期的Kaplan-Meier曲线见图1所示。

图1：总生存期的Kaplan-Meier曲线（CA209017）

在各患者亚组间，一致证明了观察到的OS获益。无论患者的肿瘤是指定的PD-L1阴性还是PD-L1阳性（肿瘤细胞膜表达临界值为1%、5%或10%），均观察到了生存获益。不过，尚未完全阐明这一生物标志物（肿瘤PD-L1表达）的作用。在最少24.2个月随访期间各亚组间一致证明了OS获益。

研究CA209017中包含的≥75岁患者人数有限（纳武利尤单抗组11名，多西他赛组18名）。纳武利尤单抗显示OS（HR 1.85；95% CI：0.76, 4.51）、PFS（HR=1.76；95%-CI：0.77, 4.05）和ORR（9.1%相对于16.7%）在数值上无明显获益。由于样本量小，无法根据这些数据得出确切的结论。

疗效结果见表4所示。

表4 疗效结果（CA209017）

a 随机至多西他赛组的6名患者（4%）交叉接受了纳武利尤单抗治疗。

“+”表示删失观察。

根据LCSS测量时，纳武利尤单抗组（18.5%）和多西他赛组（21.2%）的疾病相关症状改善发生率相似。在两个治疗组中，平均EQ-VAS随着时间的推移增高，表明仍在治疗的患者具有更好的总体健康状况。

经过超过三年的长期随访（最短随访时间40.3个月），在CA209017研究，纳武利尤单抗相比于多西他赛，继续证实了具有临床意义的OS和PFS的改善, OS的风险比0.62 (95% CI: 0.48, 0.80)、PFS的风险比 0.63 (95% CI: 0.48, 0.82) 。三年OS率在纳武利尤单抗组是16%、多西他赛是6%。三年PFS率在纳武利尤单抗组是12%、多西他赛组无法计算（因为多西他赛组三年随访患者中不存在尚未进展的病人）。

非鳞状NSCLC

2、与多西他赛比较的随机、3期研究（CA209057）

在一项3期、随机、开放性研究（CA209057）中评估了纳武利尤单抗3mg/kg作为单药治疗晚期或转移性非鳞状NSCLC的安全性和疗效。研究中纳入了一种既往含铂两药化疗方案（可能包含维持治疗）治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者（18岁或以上）。已知EGFR突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位的患者还允许曾经使用过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。无论患者的肿瘤PD-L1状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少2周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。

将总计582名患者随机分组，接受纳武利尤单抗3mg/kg（n=292）60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛（n=290） 75 mg/m2、3周一次。只要观察到临床获益，持续进行治疗，或者直至患者不再能够耐受治疗。依照1.1版RECIST进行肿瘤评估。主要疗效结局评估指标是OS。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的ORR和PFS。进行额外的预定亚组分析以评估1%、5%和10%预定水平下对肿瘤PD-L1表达的疗效。在预定分析中，因区间内的样本量小，未依照不同的PD-L1表达水平区间进行评估。

随机分组前，系统地采集研究前肿瘤组织样本，以根据肿瘤PD-L1表达情况进行预先计划的疗效分析。采用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx检测肿瘤PD-L1表达。

中位年龄为62岁（范围：21-85），其中34% ≥65岁，7% ≥75岁。大多数患者是白人（92%）和男性（55%）。基线ECOG体质状况评分为0（31%）或1（69%）。79%的患者为曾经/目前吸烟者。

总生存期的Kaplan-Meier曲线见图2所示

图2：总生存期的Kaplan-Meier曲线（CA209057）

试验证明，当观察到413例事件时（最终分析时93%的计划事件数）进行预定的中期分析时，随机分配至纳武利尤单抗组的患者与多西他赛组患者相比，OS出现统计学显著性改善。疗效结果见表5所示。

表5：疗效结果（CA209057）

a 来自分层比例风险模型。

b P值是衍生自对数秩检验（按照既往维持治疗和治疗线数分层的）；对应的O’Brien-Fleming疗效临界显著性水平为0.0408。

c 随机至多西他赛组的16名患者（6%）交叉接受了纳武利尤单抗治疗。

+ 表示删失观察。

在纳武利尤单抗组79%的患者和多西他赛组77%的患者中检测到了可计量的肿瘤PD-L1表达。在≥1%（53%相对于55%）、≥5%（41%相对于38%）或≥10%（37%相对于35%）每一预定的肿瘤PD-L1表达水平下，两个治疗组（纳武利尤单抗相对于多西他赛）间的肿瘤PD-L1表达水平均衡。

所有预定表达水平下，纳武利尤单抗组有肿瘤PD-L1表达的患者显示发生生存期改善的可能大于多西他赛组，而在低或无肿瘤PD-L1表达的患者中，生存期与多西他赛组相似。就ORR而言，PD-L1表达增高与更高的ORR有关。相比总人群，在无PD-L1表达患者（18.3个月相对于5.6个月）和PD-L1表达患者（16.0个月相对于5.6个月）中，纳武利尤单抗的中位缓解持续时间大于多西他赛。

表6总结了肿瘤不同PD-L1表达的ORR和OS结果。

表6：肿瘤不同PD-L1表达的ORR和OS（CA209057）

a Post-hoc分析；因亚组样本量小，应谨慎解释结果，分析时，未在10%或50%表达水平下对PD-L1 IHC 28-8 pharma Dx检测方法进行分析验证。

在亚组分析中 ，从未吸烟者或肿瘤携带有EGFR活化突变的患者中， 并未显示相比多西他赛有生存期获益；不过，因患者人数少，无法根据这些数据得出确切的结论。

经过超过三年的长期随访（最短随访时间 40.3 个月），在CA209057 研究，纳武利尤单抗相比于多西他赛，继续证实了具有临床意义的OS和PFS的改善，OS的风险比 0.73 (95% CI: 0.62, 0.88)、PFS 的风险比 0.89 (95% CI: 0.74, 1.06) 。三年OS 率在纳武利尤单抗组是18%、多西他赛是 9%。三年PFS率在纳武利尤单抗组是10%、多西他赛组是<1%。 [7]

3、与多西他赛比较的随机、3期研究（CA209078）

在一项3期、随机、开放性研究（CA209078）中评估了纳武利尤单抗 3mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。排除了在非鳞状NSCLC有EGFR突变的患者，或已知ALK易位的患者。研究中纳入一种既往含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者（18岁或以上）。无论研究前患者肿瘤的PD-L1表达状态如何，均可入选，并按PD-L1表达进行分层（1%临界值）。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少2周其神经学病情已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则可以入组。

总计504名患者按2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n=338）60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛（n = 166）75 mg/m2、3周一次。治疗持续进行，只要观察到临床获益，或直至患者不能耐受治疗。随机之后每6周一次进行肿瘤评估（依照RECIST版本1.1）。主要疗效结局评估指标是总生存期（OS）。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的ORR、PFS和TTF（至治疗失败的时间）。此外，分别使用肺癌症状评分（LCSS）平均症状负荷指数和EQ-5D视觉类比量表（EQ-VAS）评估了症状改善和总体健康状况。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为60.0岁（范围：27-78），其中25.2% ≥65岁，2.4% ≥75岁。大多数患者是中国人（90.7%）和男性（78.8%）。所有入组患者中有20.6%的疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，53.6%在完成其最近既往方案后3个月内接受了纳武利尤单抗或多西他赛。基线ECOG体质状况评分为0（13.5%）或1（86.3%）。39.1%为鳞癌，70.2%为吸烟者或曾经吸烟者，50.0%为PD-L1表达者。 [7]

该研究证实，在预先设定的中期分析即观察到301个事件（占最终分析计划事件数的79%）时，相较于多西他赛组，随机至纳武利尤单抗组患者的总生存期有统计学意义的改善。

总生存期的Kaplan-Meier曲线如图3所示。

图3：总生存期的Kaplan-Meier曲线（CA209078）

最短随访8.8个月时，纳武利尤单抗组的总生存期优于多西他赛组，风险比（HR）为0.68 [95% CI：0.54, 0.87]，分层对数秩检验p值为0.0017。纳武利尤单抗组和多西他赛组的中位OS分别为11.99个月（95%CI：10.35-14.00）和9.63个月（95% CI：7.62-11.24）。疗效结果见表7所示。

表7：疗效结果(CA209078)

NA=未获得

a: 来自分层 Cox 比例风险模型

b: P-值衍生自分层对数秩检验

c: P-值衍生自分层CMH 检验

在90.5%的纳武利尤单抗组患者以及91%的多西他赛组患者检出可量化的肿瘤PD-L1表达。在各个预先定义的肿瘤PD-L1表达水平，< 1% (45.1% vs 44.4%) 和≥1% (54.9 vs. 55.6%)，肿瘤PD-L1表达水平在两个治疗组（纳武利尤单抗 vs多西他赛）间均衡。

在所有定义的肿瘤PD-L1表达亚组均证明了相比多西他赛，纳武利尤单抗改善生存期的可能性要更大。

表8：不同肿瘤PD-L1表达、不同组织学的OS结果总结，最短随访8.8个月 (CA209078)

头颈部鳞状细胞癌

与研究者选择的药物比较的随杭、3 期研究（CA209141 )

在一项 3 期、随机 ( 2 :1 ) 、开放性研究 ( CA209141 ) 中评估了纳武利尤单抗单药治疗转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌 ( SCCHN ) 的安全性和疗效。研究纳入了经组织学证实的复发性或转移性 SCCHN ( 口腔、咽、喉）、III/IV 期，不适合局部根治性治疗（手术或放疗，联合或不联合化疗）且在接受含铂治疗期间或之后6个月内出现疾病进展且ECOG体质状况评分为 0 或 1 的患者 (≥18 岁）。既往含铅治疗可用在辅助治疗、新辅助治疗、原发疾病治疗、复发性或转移性的情况下。无论患者的肿瘤PD -L l 或人乳头瘤病毒 ( HPV) 状态如何， 均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、需要免疫抑制剂治疗的疾病、复发性或转移性鼻咽癌、原发性部位不详的鳞状细胞癌、唾液腺或非鳞状组织学来源的肿瘤（例如，粘膜黑色素瘤）以及活动性脑或软脑膜转移的患者， 排除在研究之外。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少2周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量， 则有资格参加。

将总计361例患者随机分组，试验组接受纳武利尤单抗3mg/kg ( n = 240) 60 分钟静脉给药， 2周一次，对照组（研究者选择的药物）接受西妥昔单抗(n = 15), 400 mg/m2负荷剂量，然后 250 mg/m2， [7] 每周一次，或者甲氨蝶呤(n = 52) 40至60 mg/m2每周一次， 或者多西他赛(n = 54) 30 至 40 mg/m2，每周一次。 [13]随机化按既往是否接受过西妥昔单抗治疗分层 。只要观察到临床获益 ，治 疗将待续直至患者不再能够耐受治疗。于随机分组后 9 周依照 RECIST 1.1 版进行肿瘤评估，并 在之后每6周评估一次。如果患者有临床获益且根据研究者的判定可以耐受研究药物，则允许接受纳武利尤单抗治疗的患者在首次出现研究者评估符合 RECIST 1.1 版定义的疾病进展时继续治疗。主要疗效指标是所有随机化患者的 OS。关键次要疗效指标是研究者评估的PFS 和 ORR。根据肿瘤 PD-Ll 表达水平，进行预设的亚组疗效分析 。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为60 岁（范围： 28-83) , 其中31%＞ 65 岁，5 %＞75岁： 83%是男性，83%是白人， 12%是亚洲人， 4%是黑人。基线 ECOG 体质状况评分为 0 ( 20%) 或 1 ( 78%) , 77%为曾经／当前吸烟者， 90%患有 IV 期疾病， 66 %患有两个或多个病灶， 45 %的病人只接受了一线既往全身性治疗， 其余 55%接受了两线或更多线的既往全身性治疗。经研究者评估原发部位是口咽癌的患者需接受 HPV 检测（通过p16 免疫组织化学[IHC] 测定）， 25%的入组患者 HPVpl6 呈阳性。

随机分组前，系统地采集肿瘤组织样本，以根据肿瘤 PD-Ll 表达（采用 PD-Ll IHC 28-8 pharmDx 检测） 情况进行预先计划的疗效分析。在整个研究人群中， 76 .2 %( 275/361) 的患者具有可量化的 PD-Ll 表达。 在具有可量化结果的275例患者中， 57 .8% ( 159/275 ) 为 PD-Ll 阳性 SCCHN , 定义为表达PD-Ll 的肿瘤细胞 1 % , 42.2%(116/275) 为 PD-Ll 阴性SCCHN, 定义为表达PD-Ll 的肿瘤细胞<1%。PD-Ll 阳性患者的比例在两个治疗组组间均衡（纳武利尤单抗 vs 研究者选择的药物： 55.8% vs61.2%) 。

预先设定的中期分析（最终分析时78%的计划事件数）结果显示： 在 PD-Ll 阳性的患者中 ，相较于对照组（研究者选择的药物），随机分配至纳武利尤单抗组患者的OS具有显著改善， OS的风险 比为0.55 (95 %CI: 0.36, 0.83), 纳武利尤单抗组和对照组的中位OS分别为8.7和 4.6个月。CA209141研究的疗效结果如表 9 所示。肿瘤 PD-Ll 表达 ≥1% 患者的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线如图 4 所示。

胃/胃食管连接部腺癌

与安慰剂比较的随机、3期研究(ONO-4538-12/CA209316)

在一项3期、随机、双盲的研究（ONO-4538-12/CA209316）中评估了纳武利尤单抗作为单药治疗晚期或复发性胃癌（包括胃食管连接部癌）的安全性和疗效。研究纳入了既 往经过两种或两种以上治疗方案，难治性疾病或对标准治疗不耐受的成人患者。ECOG体质状况评分为 0 或 1 且无论PD-Ll表达水平如何的患者，均可入选。存在慢性、复发性自免疫疾病、间质性肺病、肺纤维化、症状性脑转移、憩室炎，症状性胃肠溃疡疾病或腹水需要治疗的患者，排除在研究之外。

将总计493名患者随机分组，接受纳武利尤单抗 3mg/kg（n=330 ) 60分钟静脉给药，2 周一次， 或安慰剂 ( n=163 ) 。基于地域（日本、韩国和中国台湾），ECO-G体质状况评分 ( 0 和 1 ) 及转移器官数 ( 1 和 2 ) 进行随机化分层。如果患者获得临床获益、可耐受研究药物且 ECOG 体质状况评分保持稳定， 则患者首次出现研究者根据 1.1 版RECIST评估的疾病进展后，可继续治疗，直至再次出现经 RECIST评估的进展性疾病。第一年每 6 周一次肿瘤评估，之后每 12 周一次。主要结局评估指标是总生存期 （OS ) 。次要 结局评估指标包括研究者评估的无进展生存期 ( PFS ) 和客观缓解率 ( ORR ) 。 [7]

各治疗组之间基线特征均衡。纳武利尤单抗组的中位年龄为62 岁（范围： 20-83 岁） ，其中 141/330 ( 42 .7% ) 65 岁， 30/330 (9.1 %) 75 岁。大多数患者为男性 ， 99.7 %为亚洲人， 47 名 ( 9.5 % ) 为中国台湾人。各治疗组之间疾病特征均衡。在纳武利尤单抗组中， 41 % 的患者有复发性疾病， 有 82.4%和 9.1%的患者原发部位分别为胃和胃食管连接部，71%的 ECOG 评分为 1。所有患者都接受过至少 2 种既往治疗方案， 大多数纳武利尤单抗治疗组的患者接受过氟嘧啶(99.7%)、铂(94.2%)、紫杉烷(86.1%)治疗或伊立替康(74.8%)既往治疗。最短随访时间约为 6个月，纳武 利尤单抗组的患者与安慰剂组相比，OS (HR= 0.63[95% CI: 0.51, 0.78]) 出现统计学显著性改善。在12个月和24 个月的随访中也证实了OS的改善。疗效结果见表10 和图5。

在各患者亚组间（年龄、性别、基线ECOG 体质状况、肿瘤部位，既往治疗、组织学类型、初次诊断分期和肿瘤PD-Ll 表达），证明了观察到的OS 获益的一致性。在47名中国台湾亚组人群（占总人群的 9.5% ) 中， 纳武利尤单抗组 （ n = 32 ) 相比于安慰剂组 （n=15 ) 观察到的生存获益与总人群一致。

在欧洲和美国进行的另一项单臂、开放标签、1/2 期研究(CA209032)也评估了疗效， 结果显示了非亚洲人群临床活性的一致性。

【贮藏】

2～8℃避光贮存，不可冷冻。

配制后溶液的保存条件，参见【有效期】。

【包装】

玻璃瓶装，1瓶/盒。

【有效期】

未开封

36个月。

开封后

按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。

配制后溶液

按照微生物学观点应立即使用药品。

如果配制后的溶液不能立即使用，本品稳定性研究表明，2～8ºC避光可保存24小时，20～25°C室内光照下最多保存8小时（8小时包括给药时间）。

【执行标准】

进口药品注册标准： JS20170003

【批准文号】

进口药品注册证号：

40mg/4ml (l0mg/ml): S20180014

100mg/10ml (l0mg/ml): S20180015

信息来源：百度百科