曲妥珠单抗，是抗Her 2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，曲妥珠单抗还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。临床上主要用于Her-2过度表达的转移性乳腺癌。单药治疗可用于已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；可与紫杉醇联合治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

【CAS号】

180288-69-1

【规格】

440mg 、60mg、150mg

【药品类型】

激素类及抗激素类抗肿瘤药； 抗肿瘤抗体类;单克隆抗体

【警示语】

心功能不全

曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。

在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中，应停止曲妥珠单抗治疗。

输注反应；肺部反应

曲妥珠单抗会导致严重的输注反应和肺部反应。有报道发生致命的输注反应。大多数情 况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或 24 小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低 血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，并对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、 血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停止输注。

胚胎毒性

孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。

【成份】

活性成分：曲妥珠单抗。

曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是用亲合色谱法和离子交换法。

稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水（以下称稀释液）。

赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚山梨醇酯20。

【所属类别】

化药及生物制品>>治疗肿瘤的药物>>抗肿瘤药物>>抗肿瘤的基因治疗药物

【性状】

每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色溶液，供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。

【药理作用】

生长因子和其受体在细胞生长、分化方面起关键性作用。许多受体具有内在的酪氨酸激酶活性，并被受体和其同源配体相互作用催化。人类表皮生长因子受体2(Her-2)的异常表达和常见肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌等的预后相关。Her-2的异常表达可见于很多常见恶性肿瘤特别是乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌、胃癌和大肠癌等。一般认为Her-2的过度表达标志着肿瘤细胞增殖迅速。这是因为Her-2在正常细胞的生长发育中具有关键性作用。正常细胞含有大约2万个Her-2的受体，而一些肿瘤细胞却包含有超过200万(大于100倍)的Her-2受体，这种现象称为Her-2受体的过度表达，一般见于大约30%的转移性乳腺癌患者。Her-2阳性的肿瘤细胞比正常细胞显示出更高的生长刺激活力，从而引起肿瘤快速生长和扩散。曲妥珠单抗是针对细胞核Her-2基因调控细胞表达的P185糖蛋白而研制的重组DNA衍生的人源化IgG型单克隆抗体，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以识别P185糖蛋白，而重链固定区和大部分轻链区均是人源部分。曲妥珠进入人体后能选择性地和P185糖蛋白结合。该药是一种抑制Her-2阳性肿瘤细胞生长的Her-2单克隆抗体，它具有显著的临床疗效，在静脉注射群司珠单抗后，抗体靶向性(特异性)作用于伴有Her-2受体过度表达的肿瘤细胞，抑制生长因子与肿瘤细胞的相互作用。此作用是由于对生长因子结合的竞争性抑制机制，Her-2受体结构的解离，Her-2受体表达的下调或对Her-2受体信号传导途径的干扰。群司珠单抗是ADCC的潜在介质，本身具有抗肿瘤作用，此外还可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而提高化疗的疗效。群司珠单抗使肿瘤细胞对循环的杀伤细胞和巨噬细胞的攻击更敏感。该药限制了肿瘤细胞的生长，并导致肿瘤细胞退缩或在某些情况下完全退化。

作用机制

曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1 框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够与HER2 绑定。

HER2 原癌基因或C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2 过度表达。HER2 基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加，导致HER2蛋白活化。

曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2 过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC 被证明在HER2 过度表达的癌细胞中比HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。

【毒理研究】

致癌作用、突变、对生育的损害

未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。

在标准 Ames 细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到 118mg/kg 的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。

生育研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量 2mg/kg 的25 倍，未发现生育受损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。 [2]

【药代动力学】

在群体药代动力学模型分析中，采用来自18 项I、II 和III 期试验，接受赫赛汀静脉输注制剂治疗的1582 例受试者的合并数据，对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型，基于来自中央室的平行线性和非线性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度-时间曲线。由于是非线性消除途径，总清除率随着浓度降低而升高。乳腺癌（MBC/EBC）的线性清除率为0.127 L/日，胃癌为0.176 L/日。非线性消除参数中，最大消除率（Vmax）为8.81 mg/日，米氏常数（Km）为8.92 mg/L。乳腺癌患者的中央室容积为2.62 L，胃癌（AGC）患者为3.63 L。

表19（第1 周期）和表20（稳态）给出了批准的每周给药方案和3 周给药方案治疗后乳腺癌和胃癌患者中群体药代动力学预测的暴露量（5th - 95th 百分位数）和PK 参数结果在临床相关浓度（Cmax 和Cmin）下的结果。

肾功能不全的患者

没有在肾功能不全的患者中进行具体的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中显示，肾功能不全不影响曲妥珠单抗的处置。

老年人

年龄对曲妥珠单抗的处置没有显示出影响。

【适应症】

转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。

转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

【药物相互作用】

尚未在人体中进行曲妥珠单抗的药物相互作用研究。临床试验显示本品与其它药物合并用药后，未发现有临床意义的相互作用。

在临床试验中，曲妥珠单抗与紫杉醇联用时，曲妥珠单抗血清浓度相对基线升高 1.5倍。在药物相互作用研究中，与曲妥珠单抗联用时，多西他赛和紫杉醇的药代动力学没有发生改变。

在赫赛汀与多西他赛、卡铂、阿那曲唑合用的研究中，这些药物及曲妥珠单抗的药代动力学都没有发生改变。

曲妥珠单抗不改变紫杉醇和多柔比星（及其主要代谢物 6-α 羟基紫杉醇（POH）和阿霉素醇（DOL））的浓度。

但曲妥珠单抗可能增加一种多柔比星代谢物（7-脱氧-13-二羟基多柔比星酮，D7D）的总暴露量。D7D 的生物活性和该代谢物浓度升高的临床意义尚不明确。紫杉醇和多柔比星存在时，也没有观察到曲妥珠单抗浓度的改变。

药物相互作用的子试验评估了卡培他滨和顺铂与或不与曲妥珠单抗合并用药的药代动力学（PK）。该小型子试验的结果表明，卡培他滨生物活性代谢产物（如 5-FU）的药代动力学不受顺铂合并用药或顺铂+曲妥珠单抗合并用药的影响。然而，当与曲妥珠单抗合并用药时，卡培他滨显示出更高浓度和更长的半衰期。该数据还表明，顺铂的药代动力学不受卡培他滨合并用药或卡培他滨+曲妥珠单抗合并用药的影响。该试验未对曲妥珠单抗的药代动力学进行评价。

【专家点评】

国外最初报道每周2mg/kg静脉滴注连续4～8周治疗的有效率为21%。中国医科院肿瘤医院观察的30例患者结果也是如此。但更为人们广泛瞩目的是同时和抗肿瘤药合用的结果。美国报告的多中心随机对比研究说明群司珠单抗与紫杉醇或AC(环磷酰胺+阿霉素)合用疗效均有明显提高，2年生存率也明显高于单化疗组。但在AC化疗组心脏毒性有明显增加，所以目前很多研究是和紫杉醇联合应用。

信息来源：百度百科