贝利尤单抗是首个作用于B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂，它是一种重组的完全人源化IgG2λ单克隆抗体，可与可溶性BLyS高亲和力结合并抑制其活性。根据药物研究数据显示，该药能够实现持续的疾病控制、有助于稳定长期症状、改善患者的长期预后。现有SLE治疗选择不多，临床需求未得到满足，贝利尤单抗联合标准治疗法用于治疗自身抗体阳性的成人活动性SLE患者具有良好的获益风险比。该产品的获批将为SLE患者治疗提供新的选择。

【主要成分】

贝利尤单抗

【成分】

主要成份：贝利尤单抗

辅料：枸橼酸一水合物、枸橼酸钠二水合物、蔗糖和聚山梨酯80

【性状】

白色至类白色饼状物。

【适应症】

本品用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成人患者。这是第一个用于治疗SLE的单抗药物。 

【规格】

120mg/支

【药物相互作用】

尚未开展体内相互作用研究。慢性炎症期间特定细胞因子水平的增加可抑制部分CYP450酶的形成。尚不知晓贝利尤单抗是否能够间接调节此类酶。不能排除贝利尤单抗间接降低CYP活性的风险。如果患者正在接受治疗指数狭窄的CYP底物类药物治疗，在开始或停止使用本品时，应考虑监测治疗，以便针对个体调整给药剂量（如华法林）。

在SLE患者的临床试验中，本品与其他药物合并用药，包括皮质类固醇、抗疟药、免疫调节剂和免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯）、血管紧张素途径降压药、HMG CoA还原酶抑制剂（他汀类）和非甾体类抗炎药物（NSAID），没有证据表明与这些药物合并用药会对贝利尤单抗的药代动力学产生具有临床意义的影响。尚未评价贝利尤单抗对其他药物药代动力学的影响（见【药代动力学】）。

【药物过量】

目前关于本品用药过量的临床经验有限。与用药过量病例相关的不良反应与本品预期的不良反应一致。

在人体中，间隔21天以静脉输液方式两次给予最高20mg/kg的剂量，与1mg/kg、4mg/kg或10mg/kg剂量相比，不良事件的发生率或严重程度没有增加。

如不慎过量，应仔细观察患者并根据情况给予支持性治疗。

【药代动力学】

下面列出的药代动力学参数基于2项静脉制剂III期研究（BEL110751和BEL110752）中563例接受贝利尤单抗10mg/kg患者的群体参数估计值。

吸收

本品通过静脉输液给药。通常在静脉输液结束时或结束后不久观察到贝利尤单抗血清峰浓度。采用群体药代动力学模型的典型参数值模拟浓度时间曲线，基于模拟结果，血清峰浓度为313µg/ml（范围：173-573µg/ml）。

分布

贝利尤单抗向组织分布的稳态分布容积（Vss）大约为5升。

生物转化

贝利尤单抗是一种蛋白质，预期代谢途径是通过广泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和单一的氨基酸。未开展典型的生物转化研究。

消除

贝利尤单抗血清浓度以双指数方式下降，分布半衰期为1.75天，终末半衰期为19.4天。系统清除率为215ml/天（范围：69-622ml/天）。

特殊患者人群

儿童人群：未获得儿童患者中的药代动力学数据。

老年人：在有限样本量的老年患者中研究了本品。群体药代动力学分析发现，在静脉给药总体SLE研究人群内，年龄并不影响贝利尤单抗的暴露水平。然而，鉴于年龄≥65岁受试者的样本量较少，不能确切排除年龄的影响。

肾损害：尚未开展特定研究以考察肾损害对贝利尤单抗药代动力学的影响。临床开发期间，在合并有SLE和肾损害的患者（261例中度肾损害受试者，肌酐清除率≥30ml/min和<60ml/min；14例重度肾损害患者，肌酐清除率≥15ml/min和<30ml/min）中研究了本品。对于肾损害的患者进行群体药代动力学建模，来估计系统清除率。与肌酐清除率中位值为79.9 ml/min的患者相比，轻度肾损害（75ml/min）患者中，系统清除率下降估计值为1.4%，中度肾损害患者（45ml/min）为11.7%，重度肾损害患者（22.5ml/min）为24.0%。虽然蛋白尿（≥2g/天）增加了本品的清除率，但肌酐清除率降低又使清除率下降，这些影响尚在预期变化范围之内。因此，建议肾损害患者无需调整剂量。

在有限的SLE肾损害患者中研究了本品。根据现有资料，轻度、中度或重度肾损害患者不需要调整剂量。由于重度肾损害患者的数据有限，因此建议慎用于此类患者。

肝损害：尚未开展考察特定研究以考察肝损害对本品药代动力学的影响。IgG1分子（如贝利尤单抗）由广泛分布的蛋白水解酶分解代谢，并非局限于肝组织，因此肝功能变化不太可能对贝利尤单抗的消除产生任何影响。

尚未开展针对肝损害患者的临床研究。肝损害患者不太可能需要调整剂量。

体重/体重指数（BMI）：

经体重标准化后的本品给药降低了体重过轻受试者的暴露量（BMI<18.5），并增加了肥胖受试者（BMI≥30）的暴露量。BMI依赖性暴露量变化未导致疗效出现相应变化。10 mg/kg贝利尤单抗组肥胖受试者的暴露量增加，并未导致不良事件发生率或严重不良事件数量较安慰剂组肥胖受试者整体增加。然而，观察到肥胖患者的恶心、呕吐和腹泻发生率较高。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。

不建议对低体重或肥胖受试者进行剂量调整。

【药物毒理】

药理作用

贝利尤单抗是针对可溶性人B淋巴细胞刺激因子蛋白（BLyS，也称为BAFF和TNFSF13B）的特异性人IgG1l单克隆抗体，可阻断可溶性BLyS（一种B细胞存活因子）与其B细胞上的受体结合发挥作用。贝利尤单抗可抑制B细胞（包括自体反应性B细胞）的存活，抑制B细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞。

【毒理研究】

生殖毒性

妊娠食蟹猴生殖毒性研究：在妊娠GD20-22天至计划剖腹产GD150或分娩当天，妊娠食蟹猴每2周一次静脉注射贝利尤单抗5、150mg/kg（以AUC计算暴露量约为静脉给药10mg/kg MRHD的9倍或皮下注射200mg MRHD的20倍），最长达21周，未见本品对猴的母体毒性、发育毒性或致畸性。给药相关毒性可见母体不成熟和成熟B细胞计数下降，胎仔或幼仔的脾脏和淋巴结中淋巴组织B淋巴细胞密度降低、IgG水平增加，以及IgM水平减少。治疗相关发现仅限于母猴和幼猴的预期可逆性B细胞下降，以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在产后停止贝利尤单抗给药，大约1年后B细胞数量恢复，幼猴在3月龄时恢复；胎内暴露于贝利尤单抗的幼猴，其IgM水平在6月龄时恢复。

贝利尤单抗可透过胎盘，GD150在胎仔脐带血和羊水中可检测到贝利尤单抗。

尚未在动物研究中评价贝利尤单抗对雌、雄动物生育力的影响。

尚未开展长期动物研究评价贝利尤单抗的潜在致癌性。

【药代动力学】

下面列出的药代动力学参数基于2项静脉制剂III期研究（BEL110751和BEL110752）中563例接受贝利尤单抗10mg/kg患者的群体参数估计值。

吸收

本品通过静脉输液给药。通常在静脉输液结束时或结束后不久观察到贝利尤单抗血清峰浓度。采用群体药代动力学模型的典型参数值模拟浓度时间曲线，基于模拟结果，血清峰浓度为313µg/ml（范围：173-573µg/ml）。

分布

贝利尤单抗向组织分布的稳态分布容积（Vss）大约为5升。

生物转化

贝利尤单抗是一种蛋白质，预期代谢途径是通过广泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和单一的氨基酸。未开展典型的生物转化研究。

消除

贝利尤单抗血清浓度以双指数方式下降，分布半衰期为1.75天，终末半衰期为19.4天。系统清除率为215ml/天（范围：69-622ml/天）。

特殊患者人群

儿童人群：未获得儿童患者中的药代动力学数据。

老年人：在有限样本量的老年患者中研究了本品。群体药代动力学分析发现，在静脉给药总体SLE研究人群内，年龄并不影响贝利尤单抗的暴露水平。然而，鉴于年龄≥65岁受试者的样本量较少，不能确切排除年龄的影响。

肾损害：尚未开展特定研究以考察肾损害对贝利尤单抗药代动力学的影响。临床开发期间，在合并有SLE和肾损害的患者（261例中度肾损害受试者，肌酐清除率≥30ml/min和<60ml/min；14例重度肾损害患者，肌酐清除率≥15ml/min和<30ml/min）中研究了本品。对于肾损害的患者进行群体药代动力学建模，来估计系统清除率。与肌酐清除率中位值为79.9 ml/min的患者相比，轻度肾损害（75ml/min）患者中，系统清除率下降估计值为1.4%，中度肾损害患者（45ml/min）为11.7%，重度肾损害患者（22.5ml/min）为24.0%。虽然蛋白尿（≥2g/天）增加了本品的清除率，但肌酐清除率降低又使清除率下降，这些影响尚在预期变化范围之内。因此，建议肾损害患者无需调整剂量。

在有限的SLE肾损害患者中研究了本品。根据现有资料，轻度、中度或重度肾损害患者不需要调整剂量。由于重度肾损害患者的数据有限，因此建议慎用于此类患者。

肝损害：尚未开展考察特定研究以考察肝损害对本品药代动力学的影响。IgG1分子（如贝利尤单抗）由广泛分布的蛋白水解酶分解代谢，并非局限于肝组织，因此肝功能变化不太可能对贝利尤单抗的消除产生任何影响。

尚未开展针对肝损害患者的临床研究。肝损害患者不太可能需要调整剂量。

体重/体重指数（BMI）：

经体重标准化后的本品给药降低了体重过轻受试者的暴露量（BMI<18.5），并增加了肥胖受试者（BMI≥30）的暴露量。BMI依赖性暴露量变化未导致疗效出现相应变化。10 mg/kg贝利尤单抗组肥胖受试者的暴露量增加，并未导致不良事件发生率或严重不良事件数量较安慰剂组肥胖受试者整体增加。然而，观察到肥胖患者的恶心、呕吐和腹泻发生率较高。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。

不建议对低体重或肥胖受试者进行剂量调整。

【贮藏】

未开封药瓶

冰箱内冷藏（2℃-8℃）保存。请勿冻存。置于原包装内避光贮藏，有效期为60个月。

复溶溶液

采用注射用水复溶后，如果不立即使用复溶后溶液，应避光保存，并在2℃-8℃冰箱中储存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。

复溶并稀释后的溶液

以0.9%（9mg/ml）氯化钠注射液、0.45%（4.5mg/ml）氯化钠注射液或注射用乳酸林格氏溶液稀释后的本品溶液，应在2℃-8℃或室温（15℃-25℃）条件下储存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。

【包装】

120mg：玻璃瓶（5ml）装，1瓶/盒 [2]

400mg：玻璃瓶（20ml）装，1瓶/盒 [3]

【有效期】

60个月

【执行标准】

进口药品注册标准：JS20180026

【批准证号】

进口药品注册证号：

120mg：S20190032

400mg：S20190033

信息来源：百度百科